Miércoles, 28 Junio 2017 10:15

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Investigación clínica: Tratamiento de las complicaciones del abuso del alcohol y drogas

David Kershenobich Stalnikowitz *

Junio 28, 2017
La Crónica de Hoy, Opinión


El alcohol tiene diversos efectos adversos, entre otros: es adictivo, neurotóxico y hepatotóxico (todo lo que ingerimos de alcohol tenemos que metabolizarlo en el hígado); es un agente inflamatorio y teratogénico (tiene manifestaciones a nivel genético como por ejemplo daño cardiovascular, perdida de hueso y susceptibilidad a fracturas). [1]

Otro hecho importante es que parece existir un riesgo genético a desarrollar la adicción al alcohol en distintas formas: hay quien puede tener un riesgo genético bajo que lleve varios años y otro que puede tener un riesgo genético muy elevado en el que la adicción se presente mucho más rápido. Parte del desarrollo de este comportamiento tiene que ver con el metabolismo cerebral en el que existe un mecanismo que involucra la dopamina y sus receptores y otro que involucra las neuronas. Son distintos mecanismos, algunos de ellos claramente identificados como los que tienen que ver con el sistema del ácido gamma-aminobutírico (gaba) [2]. En los individuos que son adictos a la cocaína disminuyen los receptores de dopamina, y se ha demostrado también en el caso de la heroína y del alcohol. [3]

Lo anterior ha llevado a la identificación de tres sistemas en los que se intenta incidir con propuestas terapéuticas: el dopaminérgico, el glutamatérgico y el gabaérgico que ya han sido estudiados en animales de experimentación.

El consumo consuetudinario de alcohol tiene consecuencias graves de carácter orgánico, por ejemplo, la cirrosis hepática se presenta en individuos que han ingerido alcohol durante un periodo prolongado (entre veinte y treinta años), pero una vez que se declara la dolencia hepática esta se desarrolla de manera acelerada con el consecuente deterioro del paciente. [4]

Entender la fisiopatología de las adicciones es fundamental para el desarrollo de nuevos tratamientos. El consumo de alcohol tiene un efecto reforzador positivo; pasa por diferentes fases farmacogenéticas, por un estrés cerebral y por el sistema de miedo en el cual se sucede un escalamiento en el consumo de alcohol. Esto ha llevado a la identificación de distintos receptores como la hormona liberadora de corticotrofina (CRH) y los receptores CHR1, los antagonistas de las substancias P (SP) y de la neurokinina1. Estos últimos tienen que ver con el cómo se escala el consumo de alcohol en una persona [5].

De esta forma cuando una persona consume alcohol tiene primeramente un efecto placentero, reforzamiento positivo, seguido de un efecto de reforzamiento negativo. Por lo tanto, si lo que se quiere es desarrollar nuevas terapias, se tienen que considerar las diferencias en las distintas fases en el consumo de alcohol, que están relacionadas de manera significativa con los receptores [6].

Se han descrito un número importante de genes y mecanismos de señalización en los que se involucran los efectos deletéreos del etanol, sugiriendo que es una “droga sucia”. Encontramos estos efectos, por ejemplo, en los reguladores del transcriptoma y proteoma celular (reguladores micro RNA), reguladores que controlan el desarrollo de la tolerancia, alteran la proliferación de células madre y su diferenciación, y participan en la permeabilidad intestinal, acciones que contribuyen a la endotoxemia y posiblemente al desarrollo de carcinoma hepatocelular y otros cánceres gastrointestinales. Existe una relación entre flora intestinal y cerebro que es un área de oportunidad para el desarrollo de nuevas terapias [7].

El etanol puede producir alteraciones sobre distintos factores que alteran el mRNA y también puede producir cambios epigenéticos a través de la metilación y acetilación –que actúan sobre el RNA– y se van a inmiscuir en el proceso de traducción proteica, de tal forma que aquí es donde se mezcla la genética y la epigenética.

Algunos efectos clínicos relacionados con el consumo de alcohol, son, por ejemplo, el reconocimiento de la cetoacidosis alcohólica, que se manifiesta en trastornos de conciencia, nausea, vómito y dolor abdominal, la poli-radiculitis, la acidosis metabólica, la hipokalemia, la hipofosfatemia, la hipomagnesemia, y la hipovolemia que constituyen un reto que se presenta en el diagnóstico diferencial para identificar al paciente que tiene, por ejemplo, encefalopatía de Wernicke, síndrome de deprivación de alcohol, mielinolisis central, encefalopatía hepática, hipoglucemia o trastornos electrolíticos. Otra de las áreas de oportunidad es el reconocer las alteraciones en la flora intestinal de tal manera que ahora comenzamos a comprender que la dieta es un componente importante en las alteraciones del cerebro y por lo tanto las relaciones entre el intestino y el cerebro y la estimulación en los receptores es un área de investigación importante.

Otra área relevante tiene que ver con la relación directa entre el consumo de alcohol y el cáncer de orofaringe, laringe, esófago e hígado [8]. El alcohol no es un agente carcinogénico sino un cocarcinógeno o promotor tumoral. El mecanismo es por medio de la generación de acetaldehído y radicales libres. El acetaldehído es mutagénico, se fija al DNA y a proteínas, destruye folatos y da lugar a la hiperproliferación. El acetaldehí-do se produce también por bacterias orales y fecales.

El alcohol como solvente aumenta la penetración de carcinógenos ambientales a la mucosa (como el humo del tabaco). El alcoholismo crónico da a lugar a atrofia y a metamorfosis lipomatosa del parénquima de la parótida y glándulas submaxilares, lo que altera el flujo salival y aumenta su viscosidad, esto tiene que ver con el desarrollo de cáncer de la faringe y de la laringe [9]. Además, produce alteraciones en la motilidad intestinal, en el epitelio del esófago, aumento de reflujo gastro-esofágico, esofagitis y metaplasia. También se ha asociado al alcohol como factor de riesgo para hepatitis C y para tabaquismo.

La abstinencia continúa siendo la mejor manera de evitar el daño neuronal. Hay varias sustancias que se han involucrado para inhibir el deseo de tomar alcohol tales como la naltrexona, el acamprosato y el baclofen. Pero todos ellos lo que producen son abstinencias a corto plazo. Un aspecto importante es que el paciente que consume alcohol tiene un problema de energía, esto quiere decir que si el paciente deja de tomar alcohol tiene que sustituir su aporte energético. Uno de los mecanismos que estimula los receptores inmunes del cerebro tiene que ver con la de privación de la energía, de tal forma de que un enfermo alcohólico tenga una dieta adecuada es un asunto importante, porque esto puede tener que ver con el desarrollo de lo que llamamos la tolerancia al alcohol.

En resumen, las complicaciones derivadas del consumo del alcohol y otras drogas se presentan como respuesta a una serie de eventos multifactoriales en su fisiopatología que incluyen diversos órganos entre ellos el cerebro, el aparato digestivo y el hígado. Comprenderlos mejor deberá conducir a la identificación de nuevos blancos terapéuticos.



*Director General del Instituto de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán Miembro del Comité de Ciencias NaturalesConsejo Consultivo de Ciencias



REFERENCIAS
1. Trimble, G., Zheng, L., Mishra, A., Kalwaney, S., Mir, H. M., younossi, Z. M. (2013). Mortality associated with alcohol-related liver disease. Aliment Pharmacol Ther, 38(6), 596-602.
2. Cosgrove, K. P. (2010). Imaging receptor changes in human drug abusers. Curr Top Behav Neurosci, 3, 199-217.
3. Diana, M. (2011). The dopamine hypothesis of drug addiction and its potential therapeutic value. Front Psychiatry, 29, 2:64.
4. Rehm, J., Taylor, B., Mohapatra, S., Irving, H., Baliunas, D., Patra, J., Roerecke, M. (2010). Alcohol as a risk factor for liver cirrhosis: a systematic review and meta-analysis. Drug Alcohol Rev, 29, 437-445.
5. Higley, A. E., Koob, G. F. y Mason, B. J. (2012). Treatment of alcohol dependence with drug antagonists of the stress response. Alcohol Res, 34(4), 516-521.
6. Koob, G. F. (2013). Theoretical frameworks and mechanistic aspects of alcohol addiction: alcohol addiction as a reward deficit disorder. Curr Top Behav Neurosci, 13, 3-30.
7. Leclercq, S., Cani, P. D., Neyrinck, A. M., Stärkel, P., Jamar, F., Mikolajczak, M., Delzenne, N. M. y De Timary, P. (2012). Role of intestinal permeability and inflammation in the biological and behavioral control of alcohol-dependent subjects. Brain Behav Immun, 26(6), 911-918.
8. Nelson, D. E., Jarman, D.W., Rehm, J., Greenfield, T.K., Rey, G., Kerr, W. C., Miller, P., Shield, K.D., ye, y. y Naimi, T. S. (2013). Alcohol-attributable cancer deaths and years of potential life lost in the united States. Am J Public Health, 103(4), 641-648.
9. Hurley, T. D. y Edenberg, H. J. (2012). Genes encoding enzymes involved in ethanol metabolism. Alcohol Res, 34(3), 339-344.
10. Kelly, K. N. y Kelly, C. (2013). Pattern and cause of fractures in patients who abuse alcohol: what should we do about it? Postgrad Med J. 89(1056), 578-583.
11. Köhnke, M. D. (2008). Approach to the genetics of alcoholism: a review based on pathophysiology. Biochem Pharmacol, 1;75(1), 160-177.
12. Martinez, D., Saccone, P. A., Liu, F., Slifstein, M., Orlowska, D., Grassetti, A., Cook, S., Broft, A., Van Heertum, R., Comer, S. D. (2012). Deficits in dopamine D (2) receptors and presynaptic dopamine in heroin dependence: commonalities and differences with other types of addiction. Biol Psychiatry, 71(3), 192-198.
13. Rachdaoui, N. y Sarkar, D.K. (2013). Effects of alcohol on the endocrine system. Endocrinol Metab Clin North Am, 42(3), 593-615.

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